何文萃傅紅興?

摘 要：糖尿病是對(duì)我國人口健康危害最為嚴(yán)重的疾病之一。糖尿病腎臟病變是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥，主要指糖尿病性腎小球硬化癥，一種以血管損害為主的腎小球病變。如何防止或者逆轉(zhuǎn)糖尿病微血管病變及其并發(fā)癥是當(dāng)今糖尿病研究的主要方向之一。糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展涉及復(fù)雜的病理生理機(jī)制，使用藥物干預(yù)通常只能針對(duì)糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的某一環(huán)節(jié)，而胰島移植治療能夠通過多種作用機(jī)制來調(diào)節(jié)高度復(fù)雜的病理生理紊亂，從而達(dá)到治療疾病的目的。本文通過查閱大量文獻(xiàn)，就糖尿病的腎臟病變及胰島移植后對(duì)糖尿病腎功能影響的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿??；腎臟病變；胰島移植；微血管病變

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引言：

糖尿病腎病為糖尿病主要的微血管并發(fā)癥，主要指糖尿病性腎小球硬化癥，一種以血管損害為主的腎小球病變。糖尿病腎?。?span lang="EN-US" xml:lang="EN-US">DN）又稱糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，其發(fā)病率很高，約占糖尿病患者的30%；同時(shí)，危害也很大，是糖尿病致殘致死的主要原因之一[1]。在每年進(jìn)行腎移植的腎衰竭患者中約40%以上是由糖尿病腎病引起[2]。糖尿病腎病是以腎小球血管受損、硬化為主的病變，蛋白尿是其進(jìn)展的標(biāo)志。糖尿病腎病早期即微量蛋白尿期，尿中排出微量白蛋白（尿蛋白排出率UAER?達(dá)20～200μg/min或30～300mg/24h），經(jīng)過有效的治療，腎臟病理改變可以逆轉(zhuǎn)。一旦發(fā)展到臨床蛋白尿期（尿蛋白排出率UAER＞200μg/min?或＞500mg/24h），患者即持續(xù)出現(xiàn)蛋白尿，腎小球?yàn)V過率呈進(jìn)行性下降，病理損害將不可逆轉(zhuǎn)，最終發(fā)展到腎功能衰竭。目前臨床治療糖尿病腎病的主要方法有：①嚴(yán)格控制血糖。高血糖是糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，使用磺脲類藥物或胰島素嚴(yán)格控制血糖，可以顯著降低糖尿病腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。②嚴(yán)格控制血壓。高血壓可以加速糖尿病腎病患者腎功能的損害，使用抗高血壓藥物可以阻止高血壓的這種作用。然而以上方法都無法根治糖尿病腎病這一疾病。因此，在治療糖尿病腎病方面迫切需要尋找新的有效的方法。胰島移植是治療糖尿病的有效方法。近年來的文獻(xiàn)報(bào)道表明，胰島移植不僅能夠糾正糖代謝紊亂，而且還能有效地防止或逆轉(zhuǎn)糖尿病引起的微血管病變及其并發(fā)癥[3]。本文通過查閱大量文獻(xiàn)，就糖尿病的腎臟病變及胰島移植后對(duì)糖尿病腎功能改變的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1??糖尿病發(fā)腎臟病變的時(shí)期

1.1腎小球高濾過期

表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率增高和腎體積增大。這種糖尿病腎臟受累的初期改變與高血糖水平一致，是可逆的，經(jīng)過胰島素治療可以恢復(fù)，但不一定能完全恢復(fù)正常。這一期沒有病理組織學(xué)的損害。

1.2靜息期

即正常白蛋白尿期。這期尿白蛋白排出率(UAE)正常，運(yùn)動(dòng)后UAE增高但休息后可恢復(fù)。這一期腎小球已出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變，GBM增厚和系膜基質(zhì)增加，GFR多高于正常并與血糖水平一致，GFR>150ml/min或UAE>30μg/min的病人以后更易發(fā)展為臨床糖尿病腎病。Ⅰ、Ⅱ期病人的血壓多正常。

1.3微量蛋白尿期

主要表現(xiàn)為UAE持續(xù)高于20～200μg/min(相當(dāng)于30～300mg/24h)，初期UAE20～70μg/min時(shí)GFR開始下降并接近正常(130ml/min)。高濾過和長(zhǎng)期代謝控制不良可能是病人持續(xù)微量白蛋白尿的原因。這一期病人血壓輕度升高。

1.4臨床期

這期的特點(diǎn)一是大量白蛋白尿，UAE>200μg/min或持續(xù)性尿蛋白>0.5g，為非選擇性蛋白尿。二是有血壓增高。約3/4病人出現(xiàn)高血壓。如果沒有很好地控制住高血壓，那么腎小球?yàn)V過率會(huì)快速地不斷惡化，進(jìn)行腎活檢檢查會(huì)提示出現(xiàn)腎小球硬化。

1.5腎功能衰竭期

由于腎小球基膜廣泛增厚，腎小球毛細(xì)血管腔進(jìn)行性狹窄和更多的腎小球荒廢，腎臟濾過功能進(jìn)行性下降。此期尿蛋白仍持續(xù)存在，使低蛋白血癥不斷加重，并伴有嚴(yán)重的高血壓和水腫。病人普遍有氮質(zhì)血癥引起的胃腸道反應(yīng)如食欲減退、惡心嘔吐和貧血，并可繼發(fā)嚴(yán)重的高血鉀、代謝性酸中毒和低鈣搐搦，還可繼發(fā)尿毒癥性神經(jīng)病變和心肌病變。這些嚴(yán)重的合并癥常是糖尿病腎病尿毒癥病人致死的原因。

2??國內(nèi)外糖尿病發(fā)腎臟病變的治療方式

糖尿病患者通常都會(huì)伴有不同程度的腎臟功能損傷，臨床特征為蛋白尿、漸進(jìn)性腎功能損害、高血壓和水腫等。通常我們將糖尿病腎病分為早期、中期和晚期來分析其癥狀表現(xiàn)。目前，對(duì)于防治糖尿病腎病尚無有效的方法，但對(duì)于糖尿病腎病的治療通常采用中西醫(yī)結(jié)合能夠有效地抑制蛋白尿，改善腎功能，對(duì)病情的進(jìn)展起到一定的延緩作用[4]。

2.1糖尿病腎病的早期防治方法

糖尿病腎病的早期必須檢查的初篩項(xiàng)目是尿液常規(guī)檢查，如果尿蛋白檢查為陰性，則需要進(jìn)一步檢查尿微量白蛋白。目前，尿白蛋白排出率（the urine albumin excretion rate, UAER）是診斷早期DN?的重要指標(biāo)之一，如果UAER?在20~200 mg/min，即出現(xiàn)微量白蛋白尿，臨床診斷即為早期糖尿病腎病。

后續(xù)研究表明血清中β2-MG?水平也是反映腎功能損害的重要指標(biāo)之一，其在腎臟疾病早期陽性率甚至比Cys C?還要高，并且伴著病情加重會(huì)逐漸升高。所以β2-MG?升高對(duì)糖尿病腎病的早期診斷具有較高價(jià)值[4]。綜上，糖尿病腎病的關(guān)鍵在于早期、綜合防治。普通人群應(yīng)加強(qiáng)對(duì)自身健康的關(guān)注，定期體檢，發(fā)現(xiàn)問題后及時(shí)就醫(yī)并嚴(yán)格遵循醫(yī)囑，便能防患于未然。

2.2飲食治療

飲食治療:?飲食控制是防治糖尿病的基本措施[5]。飲食宜低脂、低鹽，少食精粉、精米，少尿時(shí)應(yīng)控制鉀的攝入，禁食動(dòng)物內(nèi)臟。宜多食糙米面、果膠等含粗纖維多的食物，以增加胃腸蠕動(dòng)，延緩消化吸收，利于控制高血糖。

2.3控制血糖

血糖控制不佳為糖尿病患者發(fā)生腎臟損害的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。1993?年由美國與加拿大29?個(gè)醫(yī)學(xué)中心對(duì)1441例1型糖尿病患者進(jìn)行的DCCT?研究, ，首次通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)，證實(shí)了胰島素強(qiáng)化治療可使血糖長(zhǎng)期維持于接近正常水平，并能有效延緩糖尿病腎病的發(fā)生，減慢其進(jìn)展速度[6]。根據(jù)胰島功能狀態(tài)、是否肥胖及血糖增高特點(diǎn)來選用降糖藥，無論采取何種治療方案，血糖控制一定要注意個(gè)體化，避免低血糖的發(fā)生。

2.4控制血壓

高血壓是加速DN?發(fā)展的一個(gè)非常重要的因素，證據(jù)提示DN?患者血壓增高使得腎功能惡化加快，系統(tǒng)高血壓傳遞至腎小球毛細(xì)血管床增高球內(nèi)壓，這可能是腎小球硬化的初始因素。常用藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、利尿劑等。受體拮抗劑（ARB）控制DN患者的高血壓、有效減少蛋白尿、延緩腎功能損傷的作用已得到廣泛的認(rèn)可，并成為首選藥物。

2.5血脂的控制和抗凝藥物的治療

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高脂血癥可加重腎損害，糾正脂代謝異常尤其在控制高膽固醇血癥方面，可降低尿蛋白、延緩腎小球硬化的發(fā)生和發(fā)展。已有研究發(fā)現(xiàn)HMG- CoA?還原酶抑制劑（如辛伐他汀、普伐他汀及氟伐他汀）對(duì)DN的發(fā)展可起到積極防治作用[7]。DN患者的血小板具有高粘附高聚集性，使血漿粘滯性增加后導(dǎo)致的高凝狀態(tài)減慢血流速度，而慢性缺氧及血細(xì)胞在循環(huán)中凝聚也加重了微血管病變。

2.6逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗

胰島素抵抗（IR）不僅為2型糖尿病發(fā)生的基礎(chǔ)，也是糖尿病血管并發(fā)癥形成的一個(gè)重要因素。與IR?相伴的高胰島素血癥導(dǎo)致的高脂血癥、高血壓、高尿酸血癥和高凝狀態(tài)引發(fā)或加重腎臟損害。此外，在IR的情況下，糖尿病患者的血清胰淀素（Amylin）水平會(huì)異常升高，Amylin可沉積在腎臟組織，通過誘導(dǎo)系膜細(xì)胞凋亡及增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性導(dǎo)致組織損傷。目前較為推崇使用的胰島素增敏劑（羅格列酮），一方面可增強(qiáng)靶組織對(duì)胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗的發(fā)揮作用；另一方面可顯著抑制系膜擴(kuò)張誘導(dǎo)的NF- kappaB活化，以降低MCP- 1的表達(dá)水平與趨化活性，減輕巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)和炎癥反應(yīng)，發(fā)揮延緩糖尿病腎病發(fā)展的作用。

2.7終末期腎功能衰竭療法

對(duì)DN腎衰竭的治療目前傾向于早期透析，主要有腹膜透析和血液透析。如有較嚴(yán)重的水鈉潴留、高血壓或左心功能不全，經(jīng)保守治療療效不佳或出現(xiàn)惡心、嘔吐及乏力，或出現(xiàn)精神癥狀如睡眠-?覺醒節(jié)律障礙或昏迷，或有高分解代謝，GFR降至15mL/min?時(shí)均為開始透析的指征。有條件者應(yīng)考慮腎移植。

3胰島移植技術(shù)

胰島細(xì)胞移植的方式早已被提出了。但自2000年加拿大Alberta大學(xué)Sharpro博士領(lǐng)導(dǎo)的研究組已經(jīng)證實(shí)胰島細(xì)胞移植可產(chǎn)生類似于長(zhǎng)期治愈糖尿病的效果后[8]，胰島細(xì)胞移植正式進(jìn)入了一個(gè)新紀(jì)元。胰島細(xì)胞移植具有移植體積小、移植部位選擇多、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小、可重復(fù)移植和潛在的異種移植、誘導(dǎo)免疫耐受等優(yōu)勢(shì)，成為了近幾年研究和臨床應(yīng)用的熱點(diǎn)[9]。胰島移植起效的快慢及效果很大程度上取決于移植前后胰島細(xì)胞的活性及胰島細(xì)胞團(tuán)內(nèi)外血管重建的速度。胰島細(xì)胞的活性又與供胰缺血時(shí)間、胰腺消化程度、胰島細(xì)胞純化和培養(yǎng)時(shí)間，及胰島細(xì)胞移植方法等有關(guān)。并且不同的移植部位，移植后效果有差異，與移植是否成功密切相關(guān)[10]。

胰島移植是治療糖尿病的有效方法。近年來的文獻(xiàn)報(bào)道表明，胰島移植不僅能夠糾正糖代謝紊亂，而且還能有效地防止或逆轉(zhuǎn)糖尿病引起的微血管病變及其并發(fā)癥。另外，糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展涉及復(fù)雜的病理生理機(jī)制，使用藥物干預(yù)通常只能針對(duì)糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的某一環(huán)節(jié)，而胰島移植治療能夠通過多種作用機(jī)制來調(diào)節(jié)高度復(fù)雜的病理生理紊亂，從而達(dá)到治療疾病的目的。因此胰島移植可能成治療糖尿病腎病的有效方法之一。

4??胰島移植對(duì)糖尿病腎功能的影響

加拿大Alberta大學(xué)于2000年采用了Edmonton胰島移植方案，能夠使胰島移植短期療效明顯提高[11]。這種治療加強(qiáng)了對(duì)血糖的控制，并相應(yīng)提高患者的生活質(zhì)量。糖尿病患者可通過胰島移植恢復(fù)其胰島細(xì)胞功能[12]。

4.1胰島移植對(duì)糖尿病腎病的影響

成功的胰島移植能夠明顯降低糖尿病患者的尿蛋白及尿微量白蛋白，胰島移植可以阻攔甚至可逆轉(zhuǎn)糖尿病患者的腎臟病變。1988年，Voros等人分析了10例胰島移植和27例藥物治療的糖尿病患者的尿白蛋白水平。結(jié)果顯示，從移植后第6年開始，胰島移植患者的尿白蛋白水平明顯低于藥物治療患者[13]。2003年Fiorina等人報(bào)道，24例胰島移植患者的尿微量白蛋白在移植后進(jìn)行性降低，而12例胰島移植失敗患者的尿微量白蛋白在移植后進(jìn)行性升高，兩組間有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14]。

4.2胰島移植對(duì)移植腎的保護(hù)作用

在統(tǒng)計(jì)的糖尿病腎病患者中發(fā)現(xiàn)，胰島腎臟聯(lián)合移植可以明顯提高移植腎的長(zhǎng)期存活率，同時(shí)改善腎臟的血管功能[15]。2003年Fiorina等統(tǒng)計(jì)了36例在腎移植后進(jìn)行胰島移植的糖尿病患者的移植腎的存活率。在24例胰島移植成功者中，移植腎的存活率在移植后1年、4年、7年分別為100%、83%、83%。而12例胰島移植失敗者，移植腎的存活率分別為83%、72%和51%[16]。該小組于2005年分析了24例胰島腎臟聯(lián)合移植與44例單純腎移植的糖尿病患者經(jīng)移植手術(shù)后的腎功能指標(biāo)，結(jié)果顯示，胰島腎臟聯(lián)合移植的腎功能明顯優(yōu)于單純腎移植組，兩組間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。

5??胰島移植的進(jìn)展

近年來研究發(fā)現(xiàn)，胰島移植起效的快慢及效果很大程度上取決于移植前后胰島細(xì)胞的活力及胰島細(xì)胞團(tuán)內(nèi)外血管重建的速度。胰島細(xì)胞的活力又與供胰缺血時(shí)間、胰腺消化程度、胰島純化和培養(yǎng)，及移植方法等有關(guān)。并且不同的移植部位，移植后效果有差異，與移植是否成功密切相關(guān)[18]。胰島移植部位選擇原則有安全簡(jiǎn)便，便于操作，創(chuàng)傷小、移植物可長(zhǎng)期存活、便于活檢[19]。由此可見，對(duì)胰腺消化、胰島純化和培養(yǎng)過程中的胰島細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)和損傷細(xì)胞的修復(fù)、促進(jìn)離斷的血管快速修復(fù)和快速與宿主血管建立聯(lián)通[20-21]，可提高胰島移植的效果，降低胰島細(xì)胞的死亡，并可減少胰島的用量，為更好的開展異種移植、單供體-受體移植、誘導(dǎo)免疫耐受及其它細(xì)胞移植奠定基礎(chǔ)，有重大的意義。目前,?已有胰島細(xì)胞移植單個(gè)供體成功的報(bào)道?[22]。胰島腎被膜下[23]移植具有移植體積小、移植部位選擇多、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小、可重復(fù)移植等優(yōu)勢(shì)，成為了近幾年研究和臨床應(yīng)用的熱點(diǎn)。

另外，為了解決胰島細(xì)胞供體短缺阻礙了胰島細(xì)胞移植治療糖尿病的進(jìn)程，多能干細(xì)胞作為替代來源成為產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)也在研究中[24]。其中腎被膜移植部位被廣泛應(yīng)用，其手術(shù)簡(jiǎn)單，易于移植研究（通過腎切除術(shù)）。

6展望

胰島移植不僅可以糾正糖尿病患者的代謝異常，重建葡萄糖內(nèi)穩(wěn)定，解除患者皮下注射胰島素和定量飲食之苦，而且能防止糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展，這是其他任何藥物和方法都不能比擬的。胰島移植具有巨大的治療潛力，但也存在諸多例如供體來源不足、無法擺脫終生服用免疫抑制劑所帶來的副作用、移植效果不理想等問題[25]。

隨著胰島移植技術(shù)的不斷開發(fā)，人類醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，糖尿病對(duì)腎功能的影響將逐漸被控制。也許在不久的將來我們就能探索到更為周全的胰島移植技術(shù)，這也為人類完全治愈糖尿病增添了更多的把握。

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